丙酸血症的症状是什么？丙酸血症怎么治疗？

　　从发病机制来看 本症为支链氨基酸分解代谢异常。患者虽有显著高甘氨酸血症 但甘氨酸生成和利用均无明显异常。病人血浆缬氨酸 异亮氨酸和亮氨酸水平增高 而酮症酸中毒发作均继发于进食支链氨基酸饮食后。丙酸血症婴儿血清丙酸浓度可高达40mg/dl(5.4mmol/L) 超过正常婴儿100倍以上。患者尿中丙酸及其衍生物亦显著增高 包括甲基枸橼酸 丙酰甘氨酸 β-羟基丙酸和α-甲基巴豆酸。其他与丙酸代谢通路无关的异常有高甘氨酸血症 高甘氨酸尿症和高氨血症。患者细胞提取物中丙酰辅酶A羧化酶活性明显降低 为正常的1％～5％。羧化酶分子有α和β两个亚单位 由pccA和pccBC两种突变造成酶缺陷 分别影响两个亚单位 但β亚单位常有部分残留。多种羧化酶缺乏症为生物素代谢缺陷以往称为生物素有效型丙酸血症 尿中可测出丙酰辅酶A缺乏和β-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏的共同产物。

　　从发病原因来看 本病为常染色体隐性遗传。是丙酰氨基辅酶A羧化酶遗传性缺陷或生物素辅酶代谢障碍 导致丙酸不能转化为D-甲基丙二酸而在血中蓄积所致。

　　出现严重酸中毒 脱水 惊厥 肝大 急性脑病 发育迟缓 严重舞蹈症和锥体系症状 痴呆 继发感染等。

　　具体来说 出现严重酸中毒（在病理情况下 当体内[BHCO3]减少或[H2CO3]增多时 均可使[BHCO3]/[H2CO3]比值减少 引起血液的pH值降低 称为酸中毒） 脱水 惊厥 肝大 急性脑病（以意识障碍为主 意识模糊 注意力 思维能力和记忆力减退 情绪不稳 并可出现定向障碍 错觉 幻觉 精神运动性兴奋等谵妄状态。意识清晰程度变化很大 多数患者意识障碍日轻夜重 也可能在一天内有多次波动 严重者可呈昏睡或昏迷。有时伴有其他神经精神症状。症状一般是可逆的 时间比较短暂 症状多为一过性。脑电图呈广泛性高波幅慢波活动） 发育迟缓 严重舞蹈症（手指 腿部 脸部或身体出现不自主动作 智力衰减 判断力 记忆力 认知能力减退）和锥体系症状 痴呆 继发感染等。

　　丙酸血症发病大多较早。以高蛋白饮食后反复发作的酮症酸中毒 发育迟缓 EEG 异常和骨质疏松症为特征。在新生儿期出现严重酸中毒 表现为拒食 呕吐 嗜睡和肌张力低下 脱水 惊厥 肝大亦较常见。部分病例发病较晚 表现为急性脑病 或发作性酮症酸中毒 虽有严重酸中毒但对碱替代治疗反应缓慢。可有一过性中性白细胞减少和血小板减少症。本病神经系统症状以发育迟缓 惊厥 脑萎缩和EEG 异常为主要特征 其他包括肌张力异常 严重舞蹈症和锥体系症状 尤多见于存活较长的病人。晚发者可以舞蹈症和痴呆为首发症状。

　　大部分患者出生时正常 哺乳后很快出现呕吐 嗜睡 肌张力低下 代谢性酸中毒 脱水 昏睡 重症患者新生儿期伴有低血糖 高氨血症 新生儿期以后反复酮症酸中毒发作 导致智力发育落后 脑电图异常 骨质疏松 中性白细胞 血小板减少。

　　绝大部分的遗传性代谢性疾病无有效的治疗方法 因此预防更为重要。遗传性代谢性疾病产前诊断(antenatal diagnosis of hereditary metabolic disease)是防止遗传病发生的有效措施之一 通过测定培养羊水细胞或绒毛膜绒毛组织酶活性 或羊水中甲基枸橼酸水平可进行产前诊断。

　　自20 世纪60 年代开始用经腹壁羊膜腔穿刺术于产前诊断以来 产前诊断技术发展很快 继之经胎儿镜取胎儿血标本及经宫颈 经腹壁取绒毛 近年来正在发展一种非损伤性产前诊断技术。从孕妇外周血中富集 分离胎儿有核红细胞 可将来源于胎儿的细胞进行间期核荧光原位杂交(FISH)进行染色体数目异常检测 或提取DNA 进行PCR 扩增后通过连锁分析或直接检测突变的方法进行产前基因诊断。

　　羊膜腔穿刺术(amniocentesis)可于妊娠中期17～20 周通过腹壁进行 羊水细胞是胎儿脱落的上皮细胞 经培养后可做酶活性测定或基因分析。此方法造成的胎儿丢失率为0.5％。至今仍然是产前诊断的一个重要手段。绒毛来自胚胎滋养层 可于妊娠10～12 周 通过腹壁吸取绒毛。可用于酶活性测定或基因分析。优点是比羊膜腔穿刺提前了2 个月 不必培养 可较早获得产前诊断结果。一旦胎儿患病 孕妇可及时选择人工流产 后续操作比较容易进行 而且可早日解除孕妇的心理负担。

　　本病为遗传病 目前尚无特效疗法。遗传病的预防显得更为重要。应避免近亲结婚。防措施包括避免近亲结婚推行遗传咨询 携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等 达到优生优育的目的。

　　丙酸血症常用的检查有尿常规 血常规 羊水检查 颅脑MRI检查 颅脑CT检查。其中 尿常规是医学检验“三大常规”项目之一 不少肾脏病变早期就可以出现蛋白尿或者尿沉渣中有形成分。对于某些全身性病变以及身体其他脏器影响尿液改变的疾病如糖尿病 血液病 肝胆疾患 流行性出血热等的诊断 也有很重要的参考价值。同时 尿液的化验检查还可以反映一些疾病的治疗效果及预后。通过此项检查可以判断相应的病征。血常规是最一般 最基本的血液检验。血液由液体和有形细胞两大部分组成 血常规检验的是血液的细胞部分。血液有三种不同功能的细胞——红细胞(俗称红血球) 白细胞(俗称白血球) 血小板。通过观察数量变化及形态分布 判断疾病。是医生诊断病情的常用辅助检查手段之一。特别注意的是对新生儿的诊断 新生儿期出现酮症或酸中毒均应考虑到丙酸羧化缺陷。诊断需测定血或尿中丙酸及其代谢产物浓度 以及白细胞或成纤维细胞中丙酰辅酶A羧化酶活性 酶活性测定才能最终确诊。对高危新生儿测定脐血中酶活性可诊断。

　　此外 通过尿液检测可测定血或尿中丙酸及其代谢产物浓度；还有酶活性检测：由于丙酸积聚亦可见于甲基丙二酸代谢缺陷病人 故酶活性测定才能最终确诊。A）白细胞或成纤维细胞中丙酰辅酶A羧化酶活性。B）对高危新生儿测定脐血中酶活性可立即诊断。C）通过测定培养羊水细胞或绒毛膜绒毛组织酶活性 或羊水中甲基枸橼酸水平可进行产前诊断。D）培养成纤维细胞中丙酰辅酶A羧化酶缺乏或几乎完全缺乏。除此之外 还可进行其他检测 如脑电图 脑CT检查 可见异常脑波 脑萎缩 腹部B超可见肝脏肿大。X线检查可见骨质疏松。

　　就饮食方面而言 低蛋白0.5～1.5g/(kg?d)或低丙酸前体饮食为目前最佳治疗方法 可减少酮症酸中毒发作次数。由于空腹会增加丙酸代谢物排泄 故应增加喂养次数。酮症酸中毒发作时应立即停止所有含蛋白饮食 并给予葡萄糖以避免分解代谢。

　　PA缺乏特异的治疗方法,急性期主要为对症治疗,以终止蛋白质摄入 静脉输入葡萄糖和纠正酸中毒为主,必要时进行腹膜透析和血液透析。长期治疗以控制蛋白质饮食为主,给予不含异亮氨酸 缬氨酸 蛋氨酸和苏氨酸的配方奶,并保证足够热量的供应,补充左旋肉碱利于丙酰CoA的代谢和排除。在反复出现代谢失代偿时,可考虑进行器官移植。

　　饮食限制。长期治疗以限制天然蛋白质饮食为主,但要保证足够的蛋白质和能量。PA患儿在确诊时多已伴生长发育落后,在给予推荐量的特殊配方治疗6个月研究发现,患儿发育和营养状态明显改善。每日所需总蛋白质量,婴儿为2.5~3.5g/kg,儿童为30~40g,成人为50~65g,不足部分以不含缬氨酸 异亮氨酸 苏氨酸和甲硫氨酸的配方奶或蛋白质替代。同时避免饥饿,抑制肌肉组织和脂肪组织代谢。

　　口服药物。左旋肉碱有利于与体内的酸性物质结合,促进酸性物质的代谢和排出,急性期:100~200mg/(kg d),静脉滴注;稳定期:50~100mg/(kg d),口服。部分患儿使用后可出现轻度腹泻。新霉素或甲硝唑 由于体内丙酸一部分是由肠道细菌的代谢产生吸收入血液,新霉素和甲硝唑可抑制肠道细菌的繁殖代谢,减少肠道细菌代谢产生丙酸。用法:新霉素50mg/(kg d),甲硝唑10~20mg/(kg d)。由于长期使用抗生素可能导致肠道内菌群紊乱,不建议长期使用,可在急性期使用。氨甲酰谷氨酸口服促肠蠕动剂可明显降低血氨水平,减少尿丙酰甘氨酸的排泄,增加游离肉碱和总肉碱水平,从而改善PA患儿代谢稳定性氨甲酰谷氨酸在PA急性失代偿期对高血氨有解毒作用,在口服6h后血氨水平降至正常,可避免进一步的透析治疗。氨甲酰谷氨酸是一种安全有效的治疗药物。

　　肝移植。近几年肝移植作为一种治疗PA的方法已取得明显进步。Barshes等对12例接受活体肝移植的PA患儿研究显示,1a内存活率为72.2％,一些患者临床症状明显改善,无需进行饮食限制和其他医学治疗。辅助性原位肝移植为原位肝移植的一种,保留了患儿部分肝脏,以便将来进行基因治疗并且具有为移植失败的病例提供暂时性功能支持的优势。1例接受辅助性原位肝移植10a的患者,未进行饮食控制和药物治疗,临床和生化指标正常,精神运动发育和智力水平接近正常 。由 于多数PA患儿伴有严重的脑损伤,肝移植应早期并且在患儿身高>-2s时进行。肝移植的预后与患儿身高增长延迟程度有关,身高

　　此外 还可对急性发作尤伴有高氨血症者考虑腹膜透析。

　　综上所述, 低蛋白0.5～1.5g/(kg?d)或低丙酸前体饮食为目前最佳治疗 可减少酮症酸中毒发作次数。由于空腹会增加丙酸代谢物排泄 故应增加喂养次数。酮症酸中毒发作时应立即停止所有含蛋白饮食 并给予葡萄糖以避免分解代谢。急性发作尤伴有高氨血症者可考虑腹膜透析。生物素为丙酰辅酶A羧化酶辅酶 治疗多种羧化酶缺乏症有效 对生物素10mg/d 反应敏感 作用迅速而持久。L-肉碱口服(100m/kg)有一定临床效果。肠道细菌产生一定量的丙酸 口服抗生素有可能降低血清和组织中丙酸浓度。虽然PA患儿临床表现严重,但随着诊断技术的提高,诊断的年龄越来越早,为及时的有效治疗提供了机会,预后得到明显改善。且随着对PA发病机制及诊断治疗的研究深入,必将为PA患儿提供更有效的治疗方法。